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BiG专栏|PD-1之后,新免疫检查点开发的混战!

医药局中人 BiG生物创新社
2024-10-13

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医药局中人 · 01期 



会突破性出现下一个K药吗?还是大家的努力,最后只是做一个备份?


撰文 | 医药局中人

排版 | 露从今夜白


PD-1/PD-L1的巨大成功,全球进入免疫检查点抑制剂开发的大时代。LAG3,TIM3,TIGIT的单抗布局,PD-1/PD-L1-CTLA4等双抗的标配,每个企业都不愿意被时代抛下。
 



新免疫检查点抑制剂开发的必要性

 
虽然K药(pembrolizumab,Keytruda),O药(Nivolumab, Opdivo),Y药(ipilimumab, Yervoy)取得了商业上的巨大成功,国内PD-1/PD-L1企业也收获颇丰。但不可忽略的事实:1)多个癌种的响应率不高 2)PD-1/PD-L1下调,上调其他免疫检查点,是肿瘤对于PD-1/PD-L1抑制剂耐药的机制之一。
  
PD-1/PD-L1抑制剂耐药五大机制
图片来源于文献1
 
开发其他免疫检测点抑制剂,无疑增加了精准用药及克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药的机会。
 


新免疫检查点及抑制剂开发概况

 

LAG-3(lymphocyte-activation gene-3)


LAG-3(CD223)在T细胞活化后表达,避免T细胞过度活化。但是在肿瘤微环境,CD8+TILS过度表达LAG-3则诱导功能耗竭。
 
LAG-3有四个免疫球蛋白超家族样结构域(D1-D4),结合MHC II类分子。肿瘤细胞暴露在IFN-γ下,会上调MHC II类分子,与LAG-3结合,逃避凋亡的命运。
 
表达在肿瘤细胞的Galectin-3,或者LSECtin也是LAG-3的配体。一些实体肿瘤还可以分泌FGL-1,结合LAG-3。
 
LAG-3在部分Treg亚群有表达,功能与Treg所在位置相关。
 
LAG-3作用机制及抗体药物
图片来源于文献2
 

在研药物:



国内布局企业:再鼎引入了MGD013;信达:IBI110(单抗),IBI323(PD-L1XLAG3纳米双抗);科伦(KL-289);恒瑞(SHR-1802);乐普(LP009)。

 


TIM-3


TIM-3(CD366;又称HAVCR2)是一种跨膜蛋白,最初在CD4TH1辅助T细胞上表征,后来也被发现在CD8Tc1细胞毒性T细胞,在Treg亚群组成性表达,具有增强抑制功能的作用。


TIM-3也表达于天然免疫细胞(DC,巨噬细胞,NK细胞)。在失功能的T细胞表达,与黑色素瘤,非小细胞肺癌预后不良相关。

 

肿瘤细胞表达TIM-3的配体:

CEACAM-1 (carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule 1):减少IFN-γ产生

galectin-9:诱导Th1细胞凋亡,破坏抗肿瘤免疫

phosphatidylserine (PtdSer):清理肿瘤微环境凋亡细胞

HMGB1 (high-mobility group box 1):破坏天然免疫的分子识别模式

 

TIM-3作用机制及抗体药物

图片来源于文献2

 

在研药物:

PD-1/PD-L1抑制剂治疗,TIM-3会上调,所以通常TIM-3抑制剂与PD-1/PD-L1抑制剂联用。

 


除了百济神州,国内还有科伦等企业也布局了TIM-3。

 

TIGIT


TIGIT (Vstm3)是免疫球蛋白超家族,2009年被发现。TIGIT属于脊髓灰质炎病毒受体家族,此家族还包括:PVR(CD155), CD96, CD112(PVRL2), CD112R(PVRIG), CD226(DNAM-1)。TIGIT, CD96, PVRIG和 CD226表达于T细胞和NK细胞,CD155和CD112表达与DC细胞和肿瘤细胞。


TIGIT表达于活化之后的T细胞,是机体内在免疫平衡的维持分子。TIGIT表达与Treg,分泌IL-10和Fgl2抑制免疫。


在肿瘤微环境,TIGIT表达于CD8+TILS和多种肿瘤细胞,以及Treg。


TIGIT作用机制及抗体药物

图片来源于文献2

 

在研药物:



国内君实生物(JS006),百济神州(BGB-A1217)等布局了TIGIT。

 



结语


免疫检查点,本来是机体平衡免疫细胞的抑制性分子,但是这个机制被肿瘤使用之后,成为肿瘤逃避免疫的重要手段。基于免疫检测点,一系列的药物开发,将会让我们有更多的武器组合,帮助我们在抗击肿瘤的战争中继续前行……

 


BiG 专栏作者


医药局中人‖ 混迹体外诊断,生物制药十数年,渴求疾病诊疗突破,终生愿做医药局中人。


 参考文献


1.Adam J. Schoenfeld and Matthew D. Hellmann,Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors,Cancer Cell 37, April 13, 2020

2.Lawrence P. Andrews et al,Inhibitory receptors and ligands beyond PD-1, PD-L1 and CTLA-4: breakthroughs or backups,Nature Immunology | VOL 20 | NOVEMBER 2019 | 1425–1434


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